Es casa a Flandes Joana, infanta, filla dels Reis Catòlics, amb Felip, el Fermós. Aquest serà un matrimoni marcat per la tragèdia i la dissort. Felip, arxiduc d'Àustria i, per aquest casament, rei de Castella, havia nascut a Bruges el 1478 i moriria a Burgos el 1506. Fill de Maximilià I i de Maria de Borgonya, un cop casat amb Joana d'Aragó, heretava el tron. Això fou a causa de la mort de l'infant Joan d'Aragó i de la seva germana Isabel. Sembla que ja des d'un començament, Felip i el seu sogre, el rei Ferran, no es dugueren gens bé, les discussions eren freqüents i també les paraules ofensives. Això passava, endemés, quan Joana començava a donar, de tant en tant, mostres de bogeria. En morir la reina Isabel, Felip fou reclamat per l'aristocràcia castellana i prengué possessió del Regne de Castella el 1506. Amb això els castellans volien evitar que Ferran fos el seu rei, amb predomini, potser, de la corona catalano-aragonesa sobre la castellana. Una lliçó històrica que no podem oblidar. Ni tampoc que la suposada unió peninsular es desfeia novament. En aquest cas, els separatistes eren els castellans. I Ferran quedava arraconat en els seus regnes. Tanmateix, Felip morí aquell mateix any i Ferran s'hagué d'encarregar de la regència mentre el seu nét, Carles, era menor d'edat. Joana la Boja havia nascut a Tordesillas, el 1479, i després de la mort del seu espòs, estant, segons sembla molt enamorada, tot i que li posava banyes de boc, va perdre la raó i passejava el cadàver de ciutat a ciutat dient que només estava adormit, com en el conte de la «Bella Dorment». El pintor Pradilla, romàntic, va fer un famós quadre que representa la reina aturada enmig del camp, al davant del taüt del seu marit, una obra que commou pel seu profund realisme i que es conserva en el Museu d'Art Modern de Madrid.
Però tornant al tema de la unificació, en qualsevol moment restava clar que aquella era una mena d'aliança personal, que per la seva complexitat territorial, no podia tenir més durada que la que tenien les vides dels monarques. Sembla que es va discutir oficialment, com s'havien de titular Isabel i Ferran. Així ho conta el «periodista», cronista del moment, Hernando del Pulgar: «Varen debatre així mateix en el Consell del Rei i de la Reina com s'havien de titular, Reis i Senyors d'Espanya, doncs accedint als regnes del rei d'Aragó eren senyors de tota la major part d'ella, però determinaren de no fer-ho així i titular-se en totes les seves cartes d'aquesta manera: Don Ferran i Dona Isabel, per la gràcia de Déu, rei e reina de Castella, de Lleó, d'Aragó, de Sicília, de Toledo, de València, de Galícia, de Mallorca, de Sevilla, de Sardenya, de Córdova, de Còrsega, de Múrcia, de Jaén, de l'Algarve, d'Algecires, de Gibraltar, comte i comtessa de Barcelona, senyors de Biscaia e de Molina, ducs d'Atenes i Neopàtria, comtes de Rosselló i de Cerdanya, marquesos d'Oristà i Gocià».
